喜树碱类化合物（如伊立替康、拓扑替康、贝洛替康等）抗肿瘤活性强，但脂溶性和 水溶性差、内酯环不稳定（伊立替康在 pH>6 条件下快速向羧酸盐型方向转化，羧酸盐型 伊立替康药理活性低、毒性更强，且 pH7.4 条件下血清蛋白优先与羧酸盐络合导致内酯型 伊立替康占比过低），进而直接影响临床使用效果。针对喜树碱类化合物药用的优点和缺 点，主要的药物优化和设计的尝试包括：①脂溶性和水溶性改造（如 Exatecan）、②递送系 统优化（如伊立替康脂质体 Onivyde®）、③PEG 化（如 Nektar 的 NKTR-102、键凯科技的 JK-1201I、博瑞医药的 BGC0222 等）、④作为 ADC 的 Payload（如 DS-8201 的 Payload 为 Exatecan 的衍生物 deruxtecan(DXd)）。本文重点分析伊立替康脂质体和聚乙二醇伊立替康 的临床研究及应用前景。构成看，伊立替康脂质体由凝胶或沉淀状态的伊立替康八硫酸蔗糖盐包裹在单层磷脂 双分子层中，脂质体由 DSPC、胆固醇和 MPEG-2000-DSPE 以 3:2:0.015 摩尔比组合的混合 物制成。临床情况看，全球已获批适应症为胰腺癌，此外在胆管癌、小细胞肺癌等领域开 展临床研究。
中国获批的适应症为与 5-氟尿嘧啶（5-FU）和亚叶酸（LV）联合用于接受吉 西他滨治疗后进展的转移性胰腺癌患者，2023 ASCO GI Cancers Symposium 最新临床三期 数据显示，伊立替康脂质体+5-氟脲嘧啶/亚叶酸钙+奥利沙铂治疗方案（NALIRIFOX 方 案）在一线转移性胰腺导管腺癌中 OS 和 PFS 的表现优于白蛋白紫杉醇+吉西他滨治疗方 案。此外，全球伊立替康脂质体临床适应症包括晚期胆管癌、小细胞肺癌等。针对晚期胆 管癌适应症，根据 2021 年 11 月在 Lancet Oncol 发表的临床 2b 试验结果，吉西他滨+顺铂方案后联用伊立替康脂质体+氟尿嘧啶+亚叶酸钙方案（NIFTY 方案）mPFS 显著优于吉西 他滨+顺铂方案后联用氟尿嘧啶+亚叶酸钙方案（前者为 7.1 个月，后者为 1.4 个月）。针对 晚期小细胞肺癌适应症，在 2023 年 3 月 30 日的 ELCC 会议中，Charles M. Rudin 汇报了一 线铂类化疗后使用脂质体伊立替康方案（RESILIENT 方案）和拓扑替康的临床三期对比试 验，mOS 数据未达到主要终点（前者为 7.9 个月，后者为 8.3 个月），但伊立替康脂质体组 的 mPFS 更高（4 个月 vs 3.3 个月）且 ORR 更高（44.1%vs 21.6%）。
